东华大学张耀鹏、姚响团队《Acta Biomaterialia》：硬组织类器官从概念到实践
摘要
类器官作为能够模拟组织/器官特异性结构与功能的三维体外模型，相较于传统二维细胞培养体系与动物模型具备明显优势。然而，天然硬组织结构复杂、力学性能优异，体外模拟与复刻难度大，导致理想的硬组织类器官构建面临诸多难题。围绕这一前沿研究领域，东华大学先进纤维材料全国重点实验室张耀鹏研究员、姚响副研究员团队梳理了硬组织类器官的核心特点与构建需求，总结了类器官的设计与构建策略、硬组织类器官的最新研究进展及其多元化生物医学应用。此外，本文深入探讨了硬组织类器官在构建与转化应用中的现存挑战和发展前景，展望了多维仿生设计、梯度结构模拟、特异性微观结构复现、相邻组织类器官一体化组装等发展方向，为下一代硬组织类器官的设计与优化提供理论指导。
相关综述成果以题为“Hard tissue organoids: From concept to practice”发表于Acta Biomaterialia。论文第一作者为东华大学博士生胥学谦，共同通讯作者为张耀鹏和姚响，合作单位为葡萄牙米尼奥大学生物材料、生物可降解性和仿生学研究所（I3Bs）及葡萄牙ICVS/3B’s-PT政府联合实验室。
摘要图
研究内容：
硬组织（骨、软骨、牙齿）是维持机体力学完整性与生理功能的核心组分，其自修复能力有限，传统临床修复策略面临供体短缺、免疫排斥等瓶颈。类器官作为可精准复刻组织或器官结构与功能的三维体外模型，为硬组织修复与再生提供了全新解决方案。然而，天然硬组织结构复杂、力学性能优异，体外模拟与复刻难度大，导致理想的硬组织类器官构建面临诸多难题。
团队首先系统梳理了典型的硬组织基础结构与力学性能特征与类器官的发展进程。如图 1所示，骨与软骨组织具有清晰的层级结构与独特的细胞外基质组成；硬组织与软组织的弹性模量差异显著，软骨、骨与牙齿的模量远高于脑、肺等软组织。同时，类器官的发展呈现从软组织到硬组织的发展路线，肠道、胃等软组织类器官率先突破，骨、软骨、牙齿类器官近年来才逐步实现从概念走向实践。
图1. 典型的硬组织特征及类器官的发展历程。
（A）骨/软骨组织的层级结构和细胞外基质特征。（B）软组织和硬组织的弹性模量比较。（C）类器官的发展历程：从软组织到硬组织。
基于硬组织的天然特性与类器官的构建需求，团队首先提炼了硬组织类器官的四大核心理想特征及主要构成类别。如图2所示，硬组织类器官主要包含骨类器官、软骨类器官与牙齿类器官三大类别。理想的硬组织类器官需同时具备三维细胞培养微环境、仿生力学性能（高模量、高韧性等）、仿生三维结构（细胞排列、特异性微观结构等）与仿生细胞功能（特异性基因表达、生物矿化等）。
图2. 硬组织类器官的主要类别及理想特征
在归纳硬组织类器官的理想特征后，团队系统总结了类器官的两大设计与构建策略，为硬组织类器官的构建提供了可参考的技术路径。如图3所示，类器官构建分为无支架与有支架两大体系。无支架策略不依赖外源的支撑材料，通过生物反应器、悬滴、悬浮培养等技术，调控干细胞或成体细胞自组装、分化与形态发生，依靠细胞自主行为完成类器官的形成与成熟。而有支架策略则引入丝素蛋白、PEG、明胶等基质材料，结合3D生物打印、微流控、静电纺丝等加工技术，依托材料辅助细胞发生聚集、分化与类器官成熟。
图3. 类器官的典型设计与构建策略。（A）无支架体系。（B）有支架体系。
随后，团队整理了硬组织类器官最新研究进展与突破，并按照主要类别（骨类器官、软骨类器官与牙齿类器官）进行总结。如图4所示，目前已有研究人员尝试构建不同类型的骨类器官：骨髓类器官可在体外模拟真实组织的造血功能与间充质、内皮细胞的空间排布；编织骨类器官则模拟了矿化过程与组织的高模量特征；骨痂类器官模拟了软骨内成骨的生理过程；骨疾病类器官精准复刻骨髓纤维化等病理状态，为疾病机制研究与药物筛选提供理想模型。
图4. 不同类型骨类器官的构建策略与研究进展
硬组织类器官作为能够模拟特异性结构与功能的三维体外模型，已展现出多元化生物医学应用的价值。如图5所示，其应用主要包括：（1）疾病模型构建：可精准模拟骨质疏松、骨关节炎、牙髓炎症等病理状态，为后续探究提供理想平台；（2）药物开发与筛选：实现高通量、高生理相关性的药效与毒性评价，可缩短研发周期，降低研发成本；（3）细胞-微环境相互作用研究：作为研究细胞-病原体、细胞-材料、细胞-细胞、细胞-力学刺激等相互作用的理想平台；（4）硬组织修复与再生：既可直接优化设计为仿生修复支架用于缺损修复，也可基于其构建经验指导组织工程支架的设计与优化。
图5. 硬组织类器官的生物医学应用
本综述梳理了硬组织类器官的核心特点与构建需求，总结了类器官的设计与构建策略、硬组织类器官的最新研究进展及其多元化生物医学应用，探讨了硬组织类器官在构建与转化应用中的现存挑战和发展前景，展望了多维仿生设计、梯度结构模拟、特异性微观结构复现、相邻组织类器官一体化组装等发展方向，为下一代硬组织类器官的设计与优化提供理论指导。
论文共同作者为东华大学博士生张维捷、硕士生钱佳垚、博士生顾心晨、范苏娜副研究员、牛欠欠讲师，葡萄牙米尼奥大学Rui L. Reis教授、Subhas C. Kundu教授。
资助信息：
本工作得到国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费自由探索项目、上海市领军人才项目和上海市科委国际合作项目等支持。
原文链接：
X. Xu #, W. Zhang, J. Qian, X. Gu, S. Fan, Q. Niu, R.L. Reis, S.C. Kundu, X. Yao*, Y. Zhang*, Hard tissue organoids: From concept to practice, Acta Biomaterialia, 2026.
DOI：https://doi.org/10.1016/j.actbio.2026.04.014
https://authors.elsevier.com/a/1mxqy6CFjZbfX2
